El ejercicio diagnóstico tiene dos propósitos: 1) compartir casos que por sus aspectos clínicos y anatomopatológicos sean de interés por el grado de dificultad diagnostica, y 2)  utilizarlos para formar un acervo que después podamos consultar. En la primera parte se plantea una serie de resultados que deberán responderse con dos opciones: V (verdadero) si está de acuerdo y F (falso) cuando considere que no está de acuerdo con lo que se afirma. En la segunda parte se encontrarán las respuestas a los enunciados y algunas “perlas” de diagnóstico y recomendaciones de lectura.

PRIMERA PARTE

Paciente pediátrica de 8 años, originaria y residente del Estado de México, proveniente del medio rural, sin antecedentes perinatales de importancia para el padecimiento actual, con desarrollo psicomotor adecuado para su edad cronológica. Dentro de sus antecedentes personales patológicos tuvo infecciones de vías aéreas recurrentes y cuatro cuadros de neumonía grave desde los 4 años. Ingresó a Urgencias por ortopnea de 3 años de evolución (con incremento en los últimos 6 meses), caídas frecuentes desde su propia altura; persistencia de las infecciones respiratorias, edema y cianosis peribucal. En el servicio de Urgencias se le diagnosticó neumonía y derrame pleural, insuficiencia cardiaca y debilidad muscular. El electrocardiograma mostró ritmo sinusal, hipertrofia biventricular y crecimiento de la aurícula derecha. Se descartaron causas de neumopatía crónica e inmunodeficiencia primaria, fibrosis quística, enfermedad por reflujo gastroesofágico e infecciones por micobacterias. Por la debilidad muscular progresiva se realizó electromiografía, pero no se observaron alteraciones. La concentración de CPK fue 935 U/L (n = 33-211 U/L). La biopsia de músculo se expone en la Figura 1.

1.­  Un estudio útil para establecer el diagnóstico es:

a) CD56 Y miogenina

b) Microscopía electrónica

c) Inmunofluorescencia

d) Grocott, PAS y gram

2. Las miopatías mitocondriales se caracterizan por:

a) Alteración en el almacenamiento de lípidos en las mitocondrias

b) Alteración funcional con o sin daño estructural de las mitocondrias

c) Exclusivamente alteraciones estructurales de las mitocondrias

d) Aumento en el número de mitocondrias

3. El diagnóstico más probable para esta enfermedad es:

a) Distrofia muscular de Duchenne

b) Enfermedad de Pompe

b) Síndrome de Kaerns-Sayre

d) Síndrome de Werdnig-Hoffmann

4. La enfermedad es causada por:

a) Alteración en la fosforilación oxidativa

b) Mutación de POMT1 y POMT2

c) Deficiencia de distrofina

d) Deficiencia de α-glucosidasa

5. La enfermedad afecta:

a) Solo lactantes

b) Lactantes jóvenes y adultos

c) Solo hombres

d) Solo mujeres

6. Los hallazgos ultraestructurales característicos de la enfermedad son:

a) Acumulación de glucógeno en los lisosomas

b) Edema del retículo endoplásmico rugoso

c) Acumulación de filamentos intermedios

d) Partículas de glucógeno monoparticulado en patrón de “cielo estrellado”

SEGUNDA PARTE

Diagnóstico

El caso corresponde a glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe.

1.­ Un estudio útil para establecer el diagnóstico es:

b) Microscopía electrónica

El músculo esquelético muestra cambios extensos en respuesta a la enfermedad o el traumatismo. Con la microscopia electrónica, las anormalidades pueden distinguirse y localizarse con precisión, además de identificar la gran variedad de cambios de cada orgánulo. Algunos de estos cambios incluyen: acumulación de partículas, inclusiones nucleares o citoplasmáticas, alteraciones en las mitocondrias, etc. El estudio de microscopia electrónica es útil para el estudio de miopatías, particularmente en las enfermedades metabólicas, mitocondriopatías, distrofias musculares y miopatías congénitas. Para establecer el diagnóstico preciso se requiere el estudio integral del paciente, mediante la identificación de signos y síntomas, estudios de laboratorio, electromiografía e histopatología.

2. Las miopatías mitocondriales se caracterizan por:

b) Alteración funcional con o sin daño estructural de las mitocondrias

Las miopatías mitocondriales son un grupo heterogéneo y complejo de enfermedades neuromusculares, donde existen alteraciones de la función metabólica de las mitocondrias, que pueden o no asociarse con anormalidades estructurales, principalmente desórdenes en la fosforilación oxidativa. El diagnóstico de las mitocondriopatías se basa en la historia clínica, estudios de laboratorio y genética, y hallazgos en las biopsias musculares. Los órganos y tejidos altamente dependientes del metabolismo energético (musculo esquelético, ojos, conducto gastrointestinal y nervios periféricos) son los que se afectan con mayor frecuencia.

3. El diagnóstico más probable para esta enfermedad es:

b) Enfermedad de Pompe

El diagnóstico es: glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe. La paciente tuvo alteraciones musculares y cardiacas, con posterior afectación respiratoria. En la biopsia muscular se observaron vacuolas claras en el sarcoplasma, con separación y degeneración de las fibras musculares (Figuras 2). La microscopia electrónica evidenció la acumulación de glucógeno en las vacuolas, rodeadas por membrana, de tamaño variable, que correspondían a lisosomas (Figura 3), hallazgos característicos, cuasi patognomónicos de la enfermedad de Pompe. Con el diagnóstico establecido, según la biopsia de músculo, se llevó a cabo la determinación de maltasa ácida (alfa-glucosidasa), con valores inferiores a los esperados para su edad, y secuenciación de ADN, con reporte de dos mutaciones descritas para enfermedad de Pompe.

4. Esta enfermedad es causada por:

b) Deficiencia de α-glucosidasa

La enfermedad de Pompe (glucogenosis tipo II) es un trastorno del almacenamiento lisosomal causada por la deficiencia generalizada de maltasa ácida o α-glucosidasa, codificada por el gen GAA en el cromosoma 17q25. Hasta el momento se han identificado 40 mutaciones relacionadas con este gen.

5. Esta enfermedad afecta:

b) Lactantes, jóvenes y adultos

Existen tres tipos de manifestaciones clínicas asociadas con la deficiencia de maltasa ácida: infantil, juvenil y adulta. La forma infantil es generalizada y, usualmente, mortal; ocurren cambios histopatológicos más acentuados (Figura 2) y se diagnóstica al año de vida; el diagnóstico se sospecha por hipotonía grave (“niño flácido”), debilidad muscular, hiporreflexia, macroglosia, afectación cardiaca y hepática. La forma juvenil inicia en la infancia y se expresa con retraso motor, debilidad de los músculos del tronco, de las extremidades y los músculos respiratorios, pero no provoca alteraciones cardiacas graves; sin embargo, la muerte se debe a insuficiencia respiratoria en la segunda o tercera década de vida. La forma adulta afecta, únicamente, al músculo; la debilidad muscular aparece entre la tercera y cuarta década de la vida, y la afectación cardiaca es mínima o ausente.

6. Los hallazgos ultraestructurales característicos de la enfermedad son:

a) Acumulación de glucógeno en los lisosomas

Los hallazgos ultraestructurales en la glucogenosis tipo II son distintivos y se caracterizan  por la acumulación de glucógeno en los lisosomas. Este tipo de lisosomas son vacuolas rodeadas de una unidad simple de membrana; suelen ser redondos u ovales y su diámetro varía  de 1 a 8 µm. Mediante histoquímica se observa la actividad de fosfatasa ácida en las vacuolas; los hallazgos de histoquímica y morfológicos establecen su naturaleza lisosomal. Figura 3

LECTURA RECOMENDADA

1. Burt A, Ferrel L, Hübscher S. McSween's Pathology of the liver. l^st Ed. New York: Elsevier, 2016; 156-162.
2. Dubowitz V, Sewry C, Oldford A, Lane R. Muscle Biopsy, a practical approach. l^st Ed. New York: Elsevier, 2013. 423-484.
3. Phillips J, Poucel S, Patterson J, Valencia P. The liver, atlas and text of ultraestructural pathology. l^st Ed. New York: Raven Press, 1987; 241-242.
4. Stocker J, Dehner L, Husain A. Pediatric Pathology. l^st Ed. Philadelphia; Wolters Kluwer, 2016; 1166-1169.
5. Valle D, Antonarakis S, Ballabio A, Beaudet A, et al. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2019. https://ommbid.mhmedical.com/book.

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