El ejercicio diagnóstico, clínico-patológico, tiene dos propósitos: 1) compartir casos que por sus aspectos clínicos y anatomopatológicos sean de interés por el grado de dificultad diagnostica, y 2) utilizarlos para formar un acervo que después podamos consultar. En la primera parte se plantea una serie de resultados que deberán responderse con dos opciones: V (verdadero) si está de acuerdo y F (falso) cuando considere que no está de acuerdo con lo que se afirma. En la segunda parte se encontrarán las respuestas a los enunciados y algunas “perlas” de diagnóstico y recomendaciones de lectura.

PRIMERA PARTE

Paciente pediátrico de 3 años, originario y residente del Estado de México, sin antecedentes perinatales de importancia para el padecimiento actual, nacido de embarazo de término. Tenía antecedente de estreñimiento crónico desde el nacimiento, caracterizado por incapacidad para evacuar, teniendo que realizar enemas en múltiples ocasiones. Ingresó a la unidad hospitalaria por desnutrición, hipoalbuminemia, anemia y edema de miembros inferiores. La manometría rectal evidenció retraso en la relajación del esfínter anal interno. La imagen radiológica mostró hallazgos sugerentes de megacolon. Entre otros hallazgos adicionales se sospechó: médula anclada por engrosamiento de fíllum terminal, sin síntomas urinarios. Se decidió obtener una biopsia de colon.

1. ¿Cuáles son los trastornos neuromusculares del tubo digestivo?

a) Displasia intestinal neuronal, acalasia del esfínter anal interno, hipoganglionosis, ganglioneuromatosis y enfermedad de Hirschsprung.

b) Displasia intestinal neuronal, displasia del esfínter anal externo, ganglioneuroma, ganglioneuromatosis y enfermedad de Hirschsprung.

c) Enfermedad de Hirschsprung, displasia neuronal, hipoplasia neuronal mientérica

d) Obstrucción intestinal funcional, malformaciones intestinales, síndrome del tapón de meconio.

e) Hipoganglionosis, aganglionosis e hiperganglionosis.

2. La displasia neuronal intestinal se caracteriza por:

a) Hipo-aganglionosis con inmadurez simpática ausente o inmadura, y/o como hiperganglionosis con células gigantes ganglionares (7-10 neuronas).

b) Enfermedad controversial sin obstrucción, provocada por inmadurez de los nervios entéricos con movilidad intestinal normal.

c) Hiperganglionosis del plexo submucoso y mientérico con manifestación saltatoria.

d) Displasia del plexo ganglionar con inmadurez simpática ausente o inmadura, y/o como hiperganglionosis con células gigantes ganglionares (más de 30 neuronas).

e) Hipercromatismo, aumento 3 veces mayor del tamaño de una célula normal, atipia celular.

3. La enfermedad de Hirschprung se debe a:

a) Migración anómala de células mesenquimales de la cresta neutral.

b) Tejido neural ectópico.

c) Falla en la Migración, proliferación, diferenciación y supervivencia de células neurales entéricas de la cresta neutral.

d) Proliferación neural excesiva.

e) Proliferación vascular excesiva.

4. El diagnóstico se establece mediante:

a) Manometría anorrectal, enema contrastado, biopsia rectal por succión-biopsia incisional de todo el espesor de la pared del colon.

b) Manometría esofágica y anorrectal, TAC con medio de contraste, biopsia en cuña

c) Biopsia por succión (estudio de referencia).

d) Biopsia por aguja de corte de 2-4 cm por encima del esfínter anorrectal.

e) Principalmente por tomografía axial computada.

5. Las manifestaciones clínicas descritas son:

a) Enfermedad difusa, focal, aganglionosis zonal, enfermedad por áreas salteadas.

b) Enfermedad de segmento largo y corto.

c) Enfermedad de segmento corto, largo, ultra corto, aganglionosis zonal colónica, lesión de segmentos salteados.

d) Enfermedad aganglionica total, segmento corto y largo.

e) Aganglionosis total y subtotal.

6. ¿Cuál es la etiología de la enfermedad?

a) Mutación en el gen RB1

b) Traslocación genética t (11;22)

c) Mutación en el gen RET.

d) Codeleción 1p19q

e) Mutaciones en la vía de señalización KRAS.

7. La forma de manifestación de esta patología es:

a) 70% de los casos relacionados con síndromes familiares y 30% de forma esporádica.

b) 75% de los casos relacionado con síndromes familiares y 25 % de forma esporádica.

c) 70% de los casos con manifestación esporádica, 30% relacionado con síndromes familiares.

d) 60% de los casos con manifestación esporádica, 40% relacionado con síndromes familiares.

e) 20% de los casos con manifestación esporádica, 80% relacionado con síndromes familiares.

8. El perfil de inmunohistoquímica que esperamos encontrar en la enfermedad de Hirschsprung es:

a) Calretinina negativa, acetilcolinesteresa negativa, NSE, S100, NCAM y PGP9.5 positivo difuso.

b) Calretinina positiva difusa, acetilcolinesteresa positiva difusa en el plexo mientérico y PGP9.5 positivo difuso.

c) Calretinina Negativa, acetilcolinesteresa positiva difusa en el plexo submucoso y la lamina propia, además de PGP9.5 positivo difuso.

d) Calretinina positiva difusa, acetilcolinesteresa positiva difusa en el plexo mientérico, PGP9.5 positivo difuso y BCL2 positivo nuclear difuso.

e) SOX10 positivo, PGP9.5 positivo, valretinina positivo focal, y BCL6 positivo.

SEGUNDA PARTE

Las figuras 1 y 2 muestra imágenes de diferentes zonas del colon, no especificadas, (caso que se envió para su revisión y manejo en nuestro Hospital), y además de los campos previamente mostrados se encontró:

Al paciente se le practicó un descenso colorrectal, cursó con enterocolitis de repetición; actualmente se encuentra en buen estado general y sus evacuaciones son temporales y de características habituales.

Respuestas

a) Displasia intestinal neuronal, acalasia del esfínter anal interno, hipoganglionosis, ganglioneuromatosis y enfermedad de Hirschsprung.

Los trastornos neuromusculares provocan alteraciones en la función digestiva por la afectación de los músculos lisos y estriados del tubo digestivo, en el caso del colon se describen alteraciones asociadas con fallas de la migración neural: enfermedad de Hirschsprung, hipoganglionosis, displasia neuronal intestinal, pseudoobstrucción intestinal idiopática, acalasia del esfínter anal interno y ganglioneuromatosis. Algunas de las patologías mencionadas se han descrito dentro de la enfermedad de Hirschsprung, como enfermedad de segmento corto o ultra corto.

Respuesta: a) Hipo-aganglionosis con inmadurez simpática ausente o inmadura, y/o como hiperganglionosis con células gigantes ganglionares (7-10 neuronas).

También conocida como displasia colónica, hiperganglionosis o una variedad de la enfermedad de Hirshsprung. Se clasifica en dos variantes histológicas según sus características microscópicas: el tipo A o “hipoplasico-aganglionosis” con inervación simpática ausente, y el tipo B o “hiperplasico-displasico” caracterizado por alteraciones en la inervación parasimpática, con disrupción del plexo submucoso, en la que se observan células ganglionares gigantes y aumentadas en cantidad (7-10 neuronas). En la tinción con acetilcolinesterasa se observa actividad en la lámina propia o alrededor de los vasos submucosos.

Respuesta: c) Falla en la migración, proliferación, diferenciación y supervivencia de células neurales entéricas de la cresta neural.

La enfermedad de Hirschsprung es un desorden congénito raro causado por el desarrollo incorrecto del sistema nervioso entérico, debido a falla en la migración craniocaudal, proliferación, diferenciación o supervivencia de las células neurales vagales entéricas derivadas de la cresta neural. Ocurre entre las 5 y 12 semanas del embarazo.

Respuesta: a) Manometría anorrectal, enema contrastado, biopsia rectal por succión-biopsia incisional.

Actualmente el estudio de detección recomendado es la manometría anorrectal, en la que se evidencia ausencia de la relajación del esfínter anal interno debido al nulo reflejo anal inhibitorio. El colon por enema demuestra disminución del diámetro rectal menor de 1cm. Se recomiendan dos formas de obtener la biopsia: 1) Biopsia por succión (no requiere sedación, aunque no hay observación directa del canal anal o rectal y se recomienda la toma de muestras de múltiples sitios. La biopsia debe obtenerse, mínimo, 2 cm por encima de la línea dentada para evitar la zona normal del recto distal, porque no contiene ganglios. 2) Biopsia incisional, se practica en pacientes mayores de 1 año, puede observarse la línea dentada y de esta forma evitar dicha zona con facilidad de muestreo de la mucosa hasta el plexo mientérico. La biopsia debe incluir el grosor total de la capa muscular propia, desde el segmento agangliónico con más estrechamiento de la luz para confirmar la ausencia de células ganglionares en el plexo mientérico de Auerbach, se recomienda una muestra de 4 mm de eje longitudinal, para obtener al menos 1 mm² de submucosa para su correcta evaluación, como se apreció en nuestro caso y se observa la Figura 4.

Respuesta: c) Enfermedad de segmento corto, segmento largo, segmento ultra corto, aganglionosis zonal colónica, lesión de segmentos salteados.

Dependiendo de la extensión y localización del segmento agangliónico se han reconocido formas severas de la enfermedad: forma clásica, en la que el segmento agangliónico inicia en el colorrecto distal y se extiende en una distancia considerable hacia la zona de intestino dilatado. La forma de segmento corto se refiere al segmento que afecta el recto y rectosigmoides en poco centímetros. La forma de segmento ultracorto es tan pequeña que es difícil ubicar la zona de aganglionosis. La aganglionosis total colónica o segmento largo es una forma de manifestación clínica más extensa, que afecta todo, o casi todo, el colon y se extiende de forma considerable hasta el intestino delgado; con frecuencia los pacientes acuden al servicio médico por obstrucción intestinal hasta megacolon. Y en la aganglionosis colónica zonal solo se observan segmentos cortos de colon, aunque a diferencia de las demás variantes, en esta se identifican células ganglionares arriba y debajo del segmento agangliónico.

Respuesta: c) Mutación en el gen RET.

Se trata de una enfermedad genética compleja, con alteraciones en diferentes niveles moleculares, para que pueda manifestarse clínicamente es necesario un amplio espectro de mutaciones genéticas, de las que se han descrito mutaciones en la vía de señalización relacionada con el desarrollo de células de linaje glial RET/GDNF/GFRA1 que generan la activación de tres señales principales: AKT, ERK y MAPK. La longitud de afección en el segmento agangliónico se ve influenciado por el número de mutaciones en el RET y la existencia de factores modificantes. Se han descrito más de 100 mutaciones en el RET que implican inserciones, microdeleciones y splicing.

Respuesta: a) 70% de los casos relacionados con síndromes familiares y 30% de forma esporádica.

La enfermedad de Hirschsprung es un desorden del desarrollo congénito raro del sistema gastrointestinal, con una incidencia de 1.5 a 2.5 por cada 10,000 nacimientos. La relación hombre-mujer es de 2:1 a 4:1, dependiendo de la longitud de segmento agangliónico. Las formas esporádicas de la enfermedad representan el 70%, aunque también se reportan casos familiares con herencia autosómica dominante y recesiva, y penetrancia disminuida. El resto de los casos (30%) corresponden a un síndrome con asociado con otras malformaciones congénitas.

Respuesta: c) Calretinina negativa, acetilcolinesteresa positiva difusa en el plexo submucoso y la lamina propia, y PGP9.5 positivo difuso.

La tinción más útil es con acetilcolinesterasa, pues muestra positividad fibrilar por aumento de la inervación colinérgica hacia la lámina propia y en la muscular de la mucosa. La inmunohistoquimica para calretinina es negativa por completo en la submucosa. El hecho de observar positividad para calretinina debe alertar al patólogo de la coexistencia de células ganglionares. El marcador PGP9.5 es específico de diferenciación neural y la vaina nerviosa.

LECTURAS RECOMENDADAS

1. Yu Q, Du M, Zhang W, Liu L, et al. Mesenteric neural crest cells are the embryological basis of skip segment Hirschsprung’s disease. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2021; 12 (1): 1-24.
2. Luzón-Toro B, Villalba-Benito L, Torroglosa A, Fernández RM, et al. What is new about the genetic background of Hirschsprung disease? Clin Genet 2020; 97 (1): 114-24.
3. Karim A, Tang CS-M, Tam PK-H. The emerging genetic landscape of hirschsprung disease and its potential clinical applications. Front Pediatr 2021; 9: 638093.
4. Husain A, Stocker J, Dehner L. Gastrointestinal tract. In: Pediatric Pathology. 4^th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2014; 594-597.
5. Rosai J. Gastrointestinal tract: large bowel. In: Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology, 10^th edition. Nueva Delhi: Elsevier; 2011; 736-738.
6. Montgomery E, Voltaggio L, Colon. In: Biopsy interpretation of the gastrointestinal tract mucosa. Vol. 1: non-neoplastic. Biopsy interpretation series, 3^rd edition. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2018; 272-276.
7. Greenson J, Lauwers G, Montgomery E, Owens S, et al. Colon nonneoplastic. In: Diagnostic pathology gastrointestinal, 2^nd edition. Philadelphia: Elsevier, 2016; 353-359.

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